食品和藥品管理局

羅克維爾 MD 20857

2000年10月27日

親愛的同事，

食品和藥品管理局很榮幸與國際制藥工程協(xié)會(huì)在《水系統(tǒng)的制藥工程基準(zhǔn)指南》的制定方面合作。我們非常感謝工程師們努力合作和十分專注的工作，他們是自發(fā)的開始制定這個(gè)指南。這是通過公眾和個(gè)人的合作努力，使產(chǎn)業(yè)和消費(fèi)者都能獲益的很好的典范。

這個(gè)文件包括了新的水和蒸汽系統(tǒng)工程的設(shè)計(jì)、構(gòu)造和操作方面。它是對現(xiàn)有FDA指南關(guān)于水系統(tǒng)方面的詳述。

這個(gè)指南是國際制藥工程協(xié)會(huì)獨(dú)家制定和擁有的。這個(gè)指南不是FDA規(guī)則、標(biāo)準(zhǔn)或是指導(dǎo)文件，根據(jù)這個(gè)指南構(gòu)建的水系統(tǒng)或許不能達(dá)到FDA的要求。FDA為國際制藥工程協(xié)會(huì)提出建議作為制定本指南的參考。它對工程專業(yè)的人與設(shè)計(jì)、建造和操作新的水和蒸汽系統(tǒng)的行業(yè)很有幫助。

FDA很高興這個(gè)文件的制定，我們也很期待以后繼續(xù)的合作關(guān)系，因?yàn)槲磥淼摹吨扑幑こ袒鶞?zhǔn)指南》正在制定。

真誠的，珍妮特 伍德可克，MD

藥品研發(fā)評估中心理事

丹尼斯 貝克

法規(guī)部門聯(lián)合專員

國際制藥工程協(xié)會(huì)制藥工程指南

概要

多年來，制藥行業(yè)經(jīng)歷了新設(shè)備投入成本的提高，成本的提高一部分是由于符合規(guī)則的要求的不確定性。涉及到的某些重要的領(lǐng)域有驗(yàn)證，特別是和自動(dòng)控制系統(tǒng)有關(guān)，還有對源設(shè)施的驗(yàn)證。由于沒有統(tǒng)一和被廣泛接受的對有些規(guī)則的解釋，導(dǎo)致了FDA高人一等的作風(fēng)。建造技術(shù)日益先進(jìn)的設(shè)備的做法導(dǎo)致了成本的增加、更長的引導(dǎo)時(shí)間、有些情況下會(huì)導(dǎo)致新產(chǎn)品推遲上市。

在1994年5月，制藥行業(yè)的工程代表和國際制藥工程協(xié)會(huì)以及食品和藥品管理局展開了探討。1994年11月的討論的結(jié)果決定國際制藥工程協(xié)會(huì)開始致力于9種設(shè)備的工程指南的制定，就是現(xiàn)在所說的《制藥工程基準(zhǔn)指南》。首先是“化學(xué)制藥指南”在1996年6月出版。接著是“固體口服劑形態(tài)指南，”在1998年2月出版，然后就是“滅菌生產(chǎn)設(shè)備指南，”在1999年2月出版。這是第四個(gè)出版的指南，包括了制藥水和蒸汽系統(tǒng)。每個(gè)工程指南是都是國際制藥工程協(xié)會(huì)獨(dú)家制定和擁有的。FDA為這個(gè)指南和先前的指南提出了建議，他們的許多建議都被采納。

化學(xué)制藥指南、固體口服劑形態(tài)指南，滅菌指南和水和蒸汽系統(tǒng)指南是由國際制藥工程協(xié)會(huì)的制藥顧問委員會(huì)主辦的。制藥顧問委員會(huì)是由私營企業(yè)的高級制藥工程行政人員和國際制藥工程協(xié)會(huì)高級管理人員組成的。準(zhǔn)備制定水和蒸汽系統(tǒng)指南的總體規(guī)劃、領(lǐng)導(dǎo)和技術(shù)指導(dǎo)是由指導(dǎo)委員會(huì)提出的，他們中的大多數(shù)人是參與了化學(xué)制藥指南的制定。為準(zhǔn)備和制定了水和蒸汽系統(tǒng)指南，指南工作隊(duì)的每個(gè)人花去大量他們自己的時(shí)間。

編輯申明：

本指南旨在幫助藥品生產(chǎn)商使其新的和改裝的設(shè)備的設(shè)計(jì)和構(gòu)造符合食品和藥品管理局的要求。國際制藥工程協(xié)會(huì)不能保證也不會(huì)擔(dān)保設(shè)備根據(jù)此指南構(gòu)建就會(huì)被食品和藥品管理局接受。

此文件為國際制藥工程協(xié)會(huì)所有。未經(jīng)國際制藥工程協(xié)會(huì)書面授權(quán)，不得復(fù)制本文全部或任一部分。

導(dǎo)言

1.1背景

制藥工業(yè)水和蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、構(gòu)造和驗(yàn)證（試運(yùn)轉(zhuǎn)和確認(rèn)）是制造商、工程專業(yè)人員和設(shè)備供應(yīng)商要重視的部分。這些系統(tǒng)需要達(dá)到現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，同時(shí)仍然要符合全部其它的政府規(guī)范、法律和規(guī)則。

由于對規(guī)則的解釋不同和極度保守的設(shè)計(jì)方法，這些系統(tǒng)符合規(guī)則的成本有很大的變數(shù)，此指南將對FDA規(guī)則提供一個(gè)實(shí)用的、一致的解釋，同時(shí)仍然允許靈活和創(chuàng)新。

本指南由國際制藥工程協(xié)會(huì)準(zhǔn)備，同時(shí)聽取了行業(yè)代表的反應(yīng)意見和FDA的規(guī)則和建議。它反映了國際制藥工程協(xié)會(huì)對新的水和蒸汽系統(tǒng)工程的現(xiàn)行想法。

眾所周知行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是發(fā)展的，這個(gè)文件反映對出版時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)的理解。

1.2指南的范圍

本指南將作為設(shè)計(jì)、構(gòu)造和操作新的水和蒸汽系統(tǒng)之用。它既不是標(biāo)準(zhǔn)也不是詳細(xì)的設(shè)計(jì)指導(dǎo)。水和蒸汽系統(tǒng)的驗(yàn)證包括調(diào)試和確認(rèn)活動(dòng)。這些將不會(huì)在這個(gè)指南中過多的探討，但是這也是包括在《調(diào)試和確認(rèn)基準(zhǔn)指南》中的。

本指南的目的主要是工程問題，以及提供經(jīng)濟(jì)效率高的水和蒸汽系統(tǒng)。如果提到非工程問題（如：微生物話題），這些信息是為了強(qiáng)調(diào)這個(gè)問題的重要性和它們對水和蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計(jì)有什么影響。因此這些非工程問題包含的并不全面，當(dāng)需要輸入技術(shù)時(shí)，必須得到質(zhì)量保證部門和技術(shù)專家的詳細(xì)建議。

本指南將主要講述符合美國國內(nèi)市場的規(guī)則，遵循了美國的標(biāo)準(zhǔn)及其參考書目。歐洲和其它非美國標(biāo)準(zhǔn)和其他參考資料將在未來修訂時(shí)采用。

1.3 制藥水系統(tǒng)方面一些可行的FDA現(xiàn)行規(guī)則和指南

食品、藥品和化妝品管理法

美國藥典XXIV

聯(lián)邦法21標(biāo)題，211部分

FDA高度純化水系統(tǒng)檢查指南

1.4主要概念

本指南包括的主要概念有：

1）定義需要的水質(zhì)量的方法論和配置一個(gè)水輸送系統(tǒng)的方法論

2）關(guān)鍵的工藝參數(shù)

3）工程設(shè)計(jì)規(guī)范

4）設(shè)計(jì)選項(xiàng)

１）定義需要的水質(zhì)量的方法論和和配置一個(gè)水輸送系統(tǒng)的方法論

從法規(guī)以及技術(shù)和經(jīng)濟(jì)角度來看，可能一個(gè)新的制藥水和蒸汽系統(tǒng)中最關(guān)鍵的一步是確定水質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對系統(tǒng)的生命周期成本的影響比任何后面的設(shè)計(jì)方案都要大。另外，受規(guī)則約束的企業(yè)必須考慮不符合規(guī)則和水系統(tǒng)故障的支出。因此在這一過程的早期，設(shè)計(jì)人員向質(zhì)量部門和技術(shù)專家咨詢建議是很重要的。

一旦對水和/或蒸汽處理的要求定下來了，就需要定下來系統(tǒng)設(shè)計(jì)的選項(xiàng)。本指南提供了可供選擇的基準(zhǔn)水和蒸汽系統(tǒng)建設(shè)的選項(xiàng)和每個(gè)選項(xiàng)的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。這些基準(zhǔn)建設(shè)單元在相關(guān)方面如：資金成本；流入水的化學(xué)性質(zhì)；產(chǎn)品用水質(zhì)量；化學(xué)處理；水消耗；能源消耗；外部服務(wù)支出；維護(hù)需要；化學(xué)/微生物/內(nèi)毒素消除性能方面是合格的。

指南強(qiáng)調(diào)怎樣根據(jù)進(jìn)水的質(zhì)量；預(yù)處理和最終處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)；儲存和分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)；操作/維護(hù)的程序，來決定系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。

本指南旨在于提高整個(gè)行業(yè)的制藥水和蒸汽質(zhì)量的一致性，作為系統(tǒng)性能和可靠性的改進(jìn)的結(jié)果。它還將給使用者提供可供選擇基本系統(tǒng)建設(shè)選項(xiàng)，使其產(chǎn)出質(zhì)量可靠、一致、并達(dá)到質(zhì)量要求的水或蒸汽。

1）關(guān)鍵的工藝參數(shù)

關(guān)鍵的參數(shù)是指直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)。例如：由于微生物質(zhì)量不能實(shí)時(shí)直接監(jiān)控，控制微生物增長的參數(shù)一般來說被認(rèn)為是非常關(guān)鍵的。這些參數(shù)可能包括溫度；紫外線的強(qiáng)度；臭氧濃度；正壓下的循環(huán)系統(tǒng)等等。關(guān)于化學(xué)純度、本身的質(zhì)量特性（產(chǎn)出的水的特性），可能在每個(gè)工藝步驟進(jìn)行中或之后監(jiān)控，那種操作的正確性能就可以直接得到證實(shí)。對一個(gè)生產(chǎn)藥典水的系統(tǒng)，在官方專論里對特性的規(guī)定明顯是由關(guān)鍵的參數(shù)組成。

關(guān)鍵的儀表是測量關(guān)鍵質(zhì)量特性的儀表。這個(gè)概念在第二章中討論了，如果有必要也將作為接下來章節(jié)的討論的基礎(chǔ)。

2）工程設(shè)計(jì)規(guī)范（GEP）

GEP認(rèn)為設(shè)施中的所有系統(tǒng)，無論它們是水系統(tǒng)、蒸汽系統(tǒng)、升降器、工藝反應(yīng)堆、安全閥、或是洗手間都需要某些形式的調(diào)試和/或確認(rèn)。幾乎所有的系統(tǒng)需要文件記錄、檢查和現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)。工程設(shè)計(jì)規(guī)范利用這項(xiàng)慣例建議生產(chǎn)商使股東（工程師、操作工、質(zhì)保部門、還有其他人員）很早就忙于計(jì)劃、設(shè)計(jì)、構(gòu)建、試運(yùn)行/確認(rèn)各個(gè)階段上，從而保證所有系統(tǒng)只做一次文件記錄。

3）設(shè)計(jì)選項(xiàng)

指南著重強(qiáng)調(diào)水系統(tǒng)可以用不同的方法設(shè)計(jì)，仍然可以達(dá)到系統(tǒng)的總的要求。它鼓勵(lì)給設(shè)計(jì)提供一個(gè)經(jīng)過成熟思考、計(jì)劃的方法，這個(gè)方法是來源于這個(gè)組織的許多部門包括質(zhì)保部門。

1.5 指南結(jié)構(gòu)

下面圖表1-1中是指南結(jié)構(gòu)。各章的組織結(jié)構(gòu)是為了幫助邏輯判定過程，從而確定需要什么類型的水和提供這些水的系統(tǒng)設(shè)計(jì)。

圖表1-1  制藥水和水流基準(zhǔn)指南結(jié)構(gòu)圖

2主要的設(shè)計(jì)理念

2.1概要

制藥用水是藥品制造中使用的最廣泛成分，也是設(shè)備/系統(tǒng)清洗的主要成分。因此，在所有生產(chǎn)設(shè)施中制藥水系統(tǒng)是一個(gè)關(guān)鍵的部分。生產(chǎn)制藥用水的本質(zhì)是減少或消滅潛在的污染源。本指南考慮這個(gè)問題并提出工程師如何設(shè)計(jì)，或是怎樣確保污染風(fēng)險(xiǎn)的控制。

制藥用水和蒸汽的質(zhì)量不僅僅是在規(guī)則的角度看起來重要，從經(jīng)濟(jì)的角度也是同樣的重要。制藥用水和蒸汽的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對這個(gè)系統(tǒng)的生命周期成本影響最大。

必須證明所有的制藥用水（非藥典或美國藥典專論中的藥典水）系統(tǒng)都可以生產(chǎn)出始終如一的達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水。要想建立起用于非滅菌產(chǎn)品的制藥用水系統(tǒng)的微生物控制水平就需要了解產(chǎn)品的用途和生產(chǎn)工藝。

生產(chǎn)廠商需要對工藝和系統(tǒng)設(shè)備能力很清楚才能得出恰當(dāng)?shù)乃畠艋?。他們必須決定每個(gè)工藝步驟的特定的凈化能力、每個(gè)單元操作的局限性、關(guān)鍵的參數(shù)，這些都會(huì)從化學(xué)性質(zhì)上、物理性質(zhì)上或是生物性質(zhì)上影響特定的水/蒸汽的質(zhì)量。在這個(gè)重要領(lǐng)域，應(yīng)咨詢質(zhì)保部門的專家更加的詳細(xì)的建議。

美國藥典包括了兩個(gè)藥典水質(zhì)量（美國藥典純化水標(biāo)準(zhǔn)和注射用水標(biāo)準(zhǔn)）。本指南支持這兩種水的質(zhì)量、還有非藥典水，包括“飲用水”。用于藥品生產(chǎn)最后處理步驟的水（即：反滲透水、去離子水等）通常被叫做非藥典水（不包括“飲用水）。

建立美國藥典專論中水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)可以在《美國藥典》中找到。另外，F(xiàn)DA高度純化水系統(tǒng)檢查指南（FDA工作人員用書）也可以給使用者提供很多有用的信息。

2.2美國藥典（USP）

USP是指導(dǎo)生產(chǎn)美國國內(nèi)消費(fèi)藥品的生產(chǎn)的指南。USP說明了關(guān)于很多水的質(zhì)量、純度、包裝和貼簽的詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)，其中包括兩種批量生產(chǎn)的制藥用水“純化水”和“注射用水”，這兩種水是用于準(zhǔn)備藥典用劑形式。本指南關(guān)注的是這兩種藥典水的生產(chǎn)，藥典專論中提到的其它的“包裝完畢水”本指南不涉及。本指南準(zhǔn)備完時(shí)，USP24（及附錄）是現(xiàn)行版藥典。

2.2.1美國藥典純化水標(biāo)準(zhǔn)

官方專論中對 “純化水”要求：

產(chǎn)自于符合“美國環(huán)境保護(hù)局國家主要生活飲用水法規(guī)，或歐洲或日本相當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)的水，接下來稱之為“飲用水”。

沒有添加物

用適合的工藝取得

達(dá)到水的電導(dǎo)率要求

達(dá)到總有機(jī)碳要求

2.2.2   美國藥典注射用水標(biāo)準(zhǔn)

官方專論中 對“注射用水”的要求：

達(dá)到所有的“純化水”標(biāo)準(zhǔn)

用適合的工藝取得并用蒸餾法或反滲透法純化

達(dá)到細(xì)菌和內(nèi)毒素測試要求，每毫升少于0.25美國藥典單位的內(nèi)毒素

用合適的方法制作以減少微生物的增長

2.2.3   可以接受的非專論標(biāo)準(zhǔn)要求

美國藥典的“總說明”提供了背景信息，說明了法規(guī)的目的。下面的信息在“總說明”在本指南附錄中；

純化水系統(tǒng)需要經(jīng)常的消毒和微生物監(jiān)控來確保在使用點(diǎn)的水適當(dāng)?shù)奈⑸镔|(zhì)量

注射用水是“最后用來蒸餾或反滲透”暗示了蒸餾和反滲透單元是最后單元的操作。“用于生產(chǎn)、儲存和分發(fā)注射用水的系統(tǒng)必須設(shè)計(jì)成防止微生物污染和微生物內(nèi)毒素的形成，而且這個(gè)系統(tǒng)必須通過驗(yàn)證。”

建議100集落形成單位每毫升（10000 CFU/100ML）作為“純化水”的處置界限

建議10集落形成單位每100毫升（10 CFU/100ML）作為“注射用水”的處置界限

取樣量最小是1ml的美國藥典純化水和100ml的注射用水。（FDA建議100ml的純化水和250ml的注射用水）

注意：“要強(qiáng)調(diào)的是處置界限不適用于所有生產(chǎn)成分用到水的情況。因此，生產(chǎn)廠商有義務(wù)在特別的生產(chǎn)情況上補(bǔ)充總處置方針?！盵USP24，2163頁]。當(dāng)設(shè)計(jì)一個(gè)制藥或醫(yī)學(xué)儀器時(shí)，對設(shè)計(jì)者來說很重要的一點(diǎn)是要與生產(chǎn)商的技術(shù)專家討論必須達(dá)到一個(gè)什么樣的純化水平。

2.2.4 美國藥典測試和儀表要求

三個(gè)階段的電導(dǎo)率測試

第一個(gè)階段，測量方法：在在線取樣法或刮取法取樣，測量電導(dǎo)率以及操作時(shí)水溫

驗(yàn)收準(zhǔn)則：用最近改版的美國藥典第一階段的表格來確定電導(dǎo)率限制

第二階段  測量方法：在用力混合和溫度正?；?5度之后，重新測試至少100ml的第一階段單點(diǎn)采樣樣品的電導(dǎo)率

驗(yàn)收準(zhǔn)則：如果五分鐘以上變化不超過0.1μS/cm，測量電導(dǎo)率。當(dāng)少于2.1μS/cm，水就達(dá)標(biāo)了

第三階段  測量方法：如果第二階段測試沒達(dá)標(biāo)，在保持水溫的五分鐘內(nèi)重新測試樣品。每100ml加0.3ml飽和的鉀氯化物溶液，測量PH值精確到0.1PH單位

驗(yàn)收準(zhǔn)則：用最近改版的美國藥典第三階段的表格來確定電導(dǎo)率限制，如果測量的電導(dǎo)率大于限制值或PH值不在5-7之內(nèi)，水就不達(dá)標(biāo)

可接受的電導(dǎo)率測量儀的規(guī)范措施

溫度測量：精確度為±0.25攝氏度

電導(dǎo)率單元常數(shù)：精確度為±2%

分解：<±0.1μS/cm

讀取精確度：<±0.1μS/cm

在線儀表的位置：必須反映所用水的質(zhì)量。一般，在水的分配回路上最優(yōu)的位置是在最后一個(gè)“使用點(diǎn)”閥門之后，在儲水箱的水返回連接循環(huán)線之前

儀表類型：上述過程是基于用（17？）電導(dǎo)率單元。用于控制美國藥典制藥用水的電導(dǎo)率讀取必須是無溫度補(bǔ)償測量法。

2.2.5 總有機(jī)碳和總有機(jī)碳的控制要求

因?yàn)樘际且粋€(gè)在高度純化水中的有機(jī)分子，總有機(jī)碳是一個(gè)間接的方法。美國藥典將美國藥典22“可氧化的物質(zhì)”濕法測試替代為在線（？）總有機(jī)碳測試?；谘芯拷Y(jié)果和對行業(yè)中制藥用水系統(tǒng)的廣泛調(diào)查，美國藥典將限制線定為0.5ppm或0.5ppb。

測量總有機(jī)碳的可用系統(tǒng)

有些儀器可用于在線測量用手從水系統(tǒng)上取的（slipstream）滑流和單點(diǎn)取樣樣品的（１７？）的總有機(jī)碳。

自動(dòng)離線樣品導(dǎo)入系統(tǒng)可以用來產(chǎn)生大量的單點(diǎn)采樣樣品。美國藥典不禁止使用可以接受的技術(shù)，但是使用的方法只能用于下列儀表，這些儀表能夠完全氧化有機(jī)分子成為二氧化碳，測量的二氧化碳水平作為碳的水平，區(qū)分從有機(jī)分子中氧化產(chǎn)生的非有機(jī)碳和二氧化碳的水平，把一個(gè)設(shè)備的檢測極限維持在每公升０.０５ｍｇ的或更低點(diǎn)，周期性的證明設(shè)備的“適宜性”。

有很多的可以接受的方法可以測量高純水中的總有機(jī)碳。所有的方法都用了同一個(gè)基本的方法論，完全把有機(jī)分子氧化成二氧化碳，并測量這個(gè)二氧化碳的方法。

市面上可以買到基于上面的概念的三種普通方法設(shè)計(jì)的各種儀器，要測量樣品水中的有機(jī)碳先把有機(jī)碳分子完全氧化成二氧化碳，把二氧化碳水平作為碳水平來測量。這些總有機(jī)碳的分析器使用了四種一般的氧化方法和四種一般的二氧化碳測量方法組成的不同組合。樣品中總有機(jī)碳含量必須是總碳的測量結(jié)果減去可能含有的溶解的二氧化碳中非有機(jī)碳含量和重碳酸鹽含量。有些總有機(jī)碳的分析器用酸化，脫氣或是真空抽掉樣品中二氧化碳的方法去掉了非有機(jī)碳。在制藥用水中非有機(jī)碳的含量總的來說非常少，不經(jīng)常需要去掉非有機(jī)碳的操作。

總有機(jī)碳分析器的種類

實(shí)驗(yàn)室儀器

在線儀器

能夠在線操作的實(shí)驗(yàn)室儀器

當(dāng)美國藥典批準(zhǔn)了經(jīng)多次證明的總活性炭的測量技術(shù)，他們還將實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制程序運(yùn)用于這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用。雖然這些技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)非常普遍的用于設(shè)定許多在特定范圍內(nèi)測量的設(shè)備，他們給在線總有機(jī)碳的應(yīng)用的儀器設(shè)定了不平常的限制。總有機(jī)碳儀器必須是：

持續(xù)的校正來確?？煽康姆€(wěn)定的讀數(shù)

周期性的檢驗(yàn)“適用性”

標(biāo)準(zhǔn)化的

可能會(huì)用于在線或離線

如果在線安裝，儀器必須反映所用水的質(zhì)量

范圍外的漂移

讀取的數(shù)據(jù)在范圍以外可能是上述各種有機(jī)物的污染直接造成的。峰電位可能也是由于外來的電的干擾等等造成的。所有的峰電位必須被發(fā)現(xiàn)和正式的解釋。

應(yīng)當(dāng)有用于解決范圍以外的峰電位的程序。這些程序應(yīng)當(dāng)能夠處理短時(shí)間峰電位，短時(shí)期的峰電位是在連續(xù)的可以接受的數(shù)據(jù)后出現(xiàn)，其后出現(xiàn)的相似的可以接受的數(shù)據(jù)，特別是在線的應(yīng)用的測量儀器。如果這個(gè)峰電位前面和后面是一系列可以接受的數(shù)據(jù)，這些模式應(yīng)當(dāng)列出潛在的原因和不用調(diào)查可接受峰電位。

如果用了在線批取樣系統(tǒng)把取樣分析時(shí)間延長到３０或６０分鐘而不是用較短的分析時(shí)間段，不能解釋的峰電位可能會(huì)減少。這個(gè)技術(shù)在更長的時(shí)間里測量更多的樣品，使在延長了的時(shí)間段里基于統(tǒng)計(jì)學(xué)原理分析數(shù)據(jù)記錄結(jié)果成為可能。

表格２－１比較在線和離線的總有機(jī)碳監(jiān)控

特點(diǎn)，在線：監(jiān)控應(yīng)當(dāng)包括安裝警報(bào)，對不符合標(biāo)準(zhǔn)的偏離方面可以通過設(shè)計(jì)解決。應(yīng)該有方便的方法來實(shí)施ＬＩＭＩＴ?。遥牛樱校希危樱藕瓦m宜性測試。

離線：實(shí)驗(yàn)室儀器應(yīng)該能夠得到好的的氧化結(jié)果，還應(yīng)該包括可以產(chǎn)生大量的單點(diǎn)采樣樣品的離線自動(dòng)導(dǎo)入取樣系統(tǒng)。需要大量供應(yīng)十分潔凈的聚合體樣品容器。實(shí)驗(yàn)室儀器需要試劑和運(yùn)載氣體。

安裝成本：在線：基于上述特點(diǎn)和一個(gè)安裝單元要用中等成本的。如果安裝了多樣單元成本就高。

離線：基于上述特點(diǎn)要用高成本的。

操作成本：在線：高到低決定于儀器的適用能力，限制回應(yīng)測試和安裝的儀器數(shù)量

離線：成本高

建議的測試頻度：在線：每天4到48 次，建議的頻度是基于特定的系統(tǒng)要求的傾向或是考慮到偏離標(biāo)準(zhǔn)及其接下來的調(diào)查。

離線：每shift一次

適用性和限制response測試的頻度：在線：基于歷史記錄

離線：每shift一次

2.2.6 美國藥典23 的微生物和內(nèi)毒素的測試

微生物污染和內(nèi)毒素測試是在水系統(tǒng)中一般是在使用點(diǎn)取樣。美國藥典24 在此沒有做改變

2.2.7美國藥典23 PH值的測試

測試水是否符合USP24的PH值限制是屬于第三階段的離線電導(dǎo)率測試。（PH值必須確定在5到7的范圍之內(nèi)）測試可能用的是校正的離線測量儀。校正應(yīng)該使用已經(jīng)知道PH值的溶液，PH值的范圍是5到7。校正頻度應(yīng)該確保能維持準(zhǔn)確性。以此作為生產(chǎn)商參考的測試方法和頻度的具體建議。

2.2.8已驗(yàn)證的后備儀器

監(jiān)控儀器的故障在做關(guān)于驗(yàn)證的類型、位置和范圍的決定時(shí)不應(yīng)該排除。因?yàn)檫@種漂離于可接受的限度之外的現(xiàn)象必須做調(diào)查，在線安裝應(yīng)該有一個(gè)已校正的儀器作為補(bǔ)充。驗(yàn)證應(yīng)該包括離線模式的操作作為補(bǔ)充或在線儀器的替換。離線實(shí)驗(yàn)室測試也應(yīng)當(dāng)包括對后援儀器的維護(hù)校正，以防在線儀器的故障。

2.3制藥水質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1 水質(zhì)量的要求

在任何制藥工藝步驟中供應(yīng)的水的質(zhì)量必須與最終產(chǎn)品要求的水的質(zhì)量一致。這樣可能還是不能夠達(dá)到美國藥典中兩種水的質(zhì)量等級。純化水和注射用水的等級是最低標(biāo)準(zhǔn)。由于產(chǎn)品的用途和產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝可能會(huì)需要一個(gè)更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)商的責(zé)任是根據(jù)終產(chǎn)品要求的質(zhì)量來建立起水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的邏輯。

制藥用水可以分類為：

制劑形式的生產(chǎn)工藝中的一種藥劑成分

原料藥工藝中的成分（名詞“原料藥”可以用“BPC”替代，也就是散裝化學(xué)藥

設(shè)備的清潔和漂洗

用于制劑成分的水必須是USP公論中的水，生產(chǎn)必須持續(xù)的符合標(biāo)準(zhǔn)。影響最終藥品的特性所有關(guān)鍵工藝的參數(shù)需要控制證明。USP注射用水是要用于注射藥的生產(chǎn)，有些是眼藥有些是吸入藥。

USP純化水和注射用水藥典制藥用水的公論規(guī)定了用于生產(chǎn)、加工或是制劑的制藥活動(dòng)的水的基準(zhǔn)要求。

對于有些應(yīng)用沒有藥典用水的要求，生產(chǎn)商可能會(huì)建立起同等于USP注射用水或純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這取決于特定的應(yīng)用。

在生產(chǎn)原料藥中用于藥（不包括無菌散裝藥）的成分的水，或者是用于清洗的溶劑或漂清周期的水的標(biāo)準(zhǔn)必須由生產(chǎn)商決定。在有些情況下“飲用水”可能可以被接受，或可能會(huì)設(shè)定對特定的化學(xué)品或微生物或內(nèi)毒素在水中的含量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還有可能是用某一種藥典水。標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是基于最終藥品污染的可能性。任何關(guān)于水的用途的決定必須經(jīng)過質(zhì)量保證部門的批準(zhǔn)。

如果有適當(dāng)?shù)睦碛桑撬幍渌òā帮嬘盟保┛赡苡糜谒械闹扑幉僮鳎ㄉa(chǎn)設(shè)備的清洗/清潔還有漂洗、實(shí)驗(yàn)室用水、生產(chǎn)成分或制備原料藥活性成分。藥典用水無論如何必須（作為成分）用于準(zhǔn)備藥典制劑形式。在藥典和非藥典水之間，生產(chǎn)商必須根據(jù)FDA的“高度純化水系統(tǒng)檢查指南”建立合適微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)從產(chǎn)品的用途、產(chǎn)品的性質(zhì)和產(chǎn)品對用者可能的傷害來評估微生物在非無菌藥品中的影響。生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)建立起與使用的的制藥用水的類型相關(guān)聯(lián)的微生物警報(bào)裝置和微生物含量水平的反應(yīng)系統(tǒng)。這些含量水平必須基于工藝要求和出現(xiàn)問題的系統(tǒng)的歷史記錄。美國藥典規(guī)定反應(yīng)的含量水平一般來說可以接受的標(biāo)準(zhǔn)是“飲用水”500CFU/ml，純化水100CFU/ml，注射用水10CFU/100ml，根據(jù)它的用途可能會(huì)更加嚴(yán)格。微生物系統(tǒng)設(shè)計(jì)需要考慮的事項(xiàng)后面將討論（見第八章）。

使用者需要考慮制藥水中的微生物是否會(huì)影響產(chǎn)品的保存和產(chǎn)品的穩(wěn)定性，或者是否水會(huì)有致病細(xì)菌或內(nèi)毒素來污染產(chǎn)品。必須固定下來適合于生產(chǎn)的產(chǎn)品的需要的明確的微生物含量目標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)。一個(gè)水系統(tǒng)必須達(dá)到這些目標(biāo)，必須用文件的形式建立/實(shí)施一個(gè)監(jiān)控方案使其能持續(xù)穩(wěn)定的達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

參與水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的工程師必須清楚輸送到用水點(diǎn)的水的化學(xué)和微生物質(zhì)量的特性。

制藥水和蒸汽的最后質(zhì)量是由生產(chǎn)工藝和最終產(chǎn)品，進(jìn)水的質(zhì)量，預(yù)處理和最終處理的子系統(tǒng)，儲存和分發(fā)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、操作者和維護(hù)程序決定的。應(yīng)該向質(zhì)量保證部門的專家咨詢這個(gè)重要部分更加詳細(xì)的意見。

2.4重要的工藝參數(shù)

重要的工藝參數(shù)是在處理步驟之中或之后直接影響水質(zhì)的參數(shù)。例如加熱消毒循環(huán)中的水溫對水質(zhì)有直接的影響。

至于化學(xué)純度、質(zhì)量特性在每個(gè)關(guān)鍵工藝步驟之中或之后都可以監(jiān)控，就可以直接確認(rèn)這項(xiàng)操作的正確性能。由于微生物質(zhì)量不能實(shí)時(shí)直接監(jiān)控，因此控制微生物增長所依賴的參數(shù)被認(rèn)為是非常重要的，比如溫度、UV密度、臭氧濃度、循環(huán)率、消毒程序和正壓等等。

對于生產(chǎn)藥典水的系統(tǒng)，官方公論中指定的特性（包括生物負(fù)擔(dān)和內(nèi)毒素）                                                                                                                                                                                                                                                                            組成了重要的特征。關(guān)鍵的儀器是測量重要特性或參數(shù)的儀器。

2.5符合現(xiàn)行GMP問題

要滿足法規(guī)首先是建立恰當(dāng)?shù)牡臉?biāo)準(zhǔn)，用有效的適合的方法去證明和記錄這些標(biāo)準(zhǔn)是可以滿足法規(guī)的。有些問題例如安裝質(zhì)量、取樣和測試程序、操作和維護(hù)程序、做記錄等等通常比選擇純化和分配水的特定的技術(shù)還要重要。

使微生物問題惡化的基本情況通常包括系統(tǒng)設(shè)計(jì)情況比如：停滯情況、低流動(dòng)率區(qū)域、進(jìn)水質(zhì)量差等等。

緩和這些問題的方法包括：

持續(xù)的湍流

上升或降低溫度

平整干凈的表面減少細(xì)菌的滋生

經(jīng)常的排水、沖洗或消毒

分配回路充滿水（維持分配回路正壓）

合適的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)系統(tǒng)

如果控制化學(xué)質(zhì)量很重要，制藥水系統(tǒng)的主要難度在于保持微生物含量。行業(yè)和法規(guī)組織認(rèn)識到保持持續(xù)的再循環(huán)系統(tǒng)的溫度高（65攝氏度到80攝氏度）對于防止微生物增長上是非常有效的。蒸餾法有很長和很好的成功歷史文件記錄，但不是唯一能生產(chǎn)內(nèi)毒素含量達(dá)標(biāo)的技術(shù)。反滲透法是除此以外唯一被USP承認(rèn)可以作為注射用水的生產(chǎn)技術(shù)。超濾法被成功的用于生產(chǎn)有嚴(yán)格內(nèi)毒素控制的達(dá)到注射用水特性的水，但是這個(gè)方法法規(guī)上是不能用于生產(chǎn)藥典級的注射用水。

必須從總體上看每個(gè)制藥蒸汽和水處理系統(tǒng)，因?yàn)樵O(shè)計(jì)和操作因素會(huì)影響系統(tǒng)內(nèi)的任何單元的操作，從而影響整個(gè)系統(tǒng)。確認(rèn)輸入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)出來的水和水流質(zhì)量參數(shù)是很有用的。通過連續(xù)的每一步水質(zhì)應(yīng)該逐步提高。不一定提高一個(gè)質(zhì)量特性（如電導(dǎo)率、微粒含量或顏色）經(jīng)常就會(huì)提高另一個(gè)的質(zhì)量特性（如微生物數(shù)量）

2.5設(shè)計(jì)范圍對操作范圍

本指南認(rèn)識到設(shè)計(jì)范圍和操作范圍間的區(qū)別和這個(gè)區(qū)別對驗(yàn)證和設(shè)備系統(tǒng)操作的影響。這些標(biāo)準(zhǔn)是這樣定義：

見圖表2-1

設(shè)計(jì)范圍：規(guī)定的范圍或控制變數(shù)的精確度，設(shè)計(jì)者用于決定一個(gè)工程水系統(tǒng)需要的性能的基礎(chǔ)。

允許的操作范圍：能生產(chǎn)符合條件的水的經(jīng)驗(yàn)證的關(guān)鍵參數(shù)范圍

正常的操作范圍：在平時(shí)的操作中由生產(chǎn)者選出的需要的可接受的參數(shù)值的范圍，這個(gè)范圍必須是在“允許的操作范圍”之內(nèi)。

1）當(dāng)一個(gè)水或蒸汽系統(tǒng)應(yīng)該達(dá)到所有規(guī)定的設(shè)計(jì)條件時(shí)，從cGMP的角度看這個(gè)操作系統(tǒng)的可接受性取決于在允許的操作范圍內(nèi)操作。

2）制藥用水生產(chǎn)系統(tǒng)的性能標(biāo)準(zhǔn)可能需要最終產(chǎn)品用水質(zhì)量的電導(dǎo)率為0.5μS/cm（2Mohm-cm）或是更好一點(diǎn)的設(shè)計(jì)條件。然而，這個(gè)制藥用水允許的操作范圍可能允許產(chǎn)出水質(zhì)的電導(dǎo)率為1.3μS/cm（0.77Mohm-cm）或更好些。生產(chǎn)水的正常操作范圍可能最后由生產(chǎn)商設(shè)定為電導(dǎo)率的值接近于1μS/cm（1.0Mohm-cm）或者更低來為操作提供一個(gè)好的環(huán)境。

3）制藥用水的正常的操作范圍不能超過允許的操作范圍。設(shè)計(jì)條件的選擇應(yīng)該反映《工程設(shè)計(jì)規(guī)范》

4）與正常運(yùn)行范圍一起應(yīng)用警報(bào)、超出限制反應(yīng)和對生產(chǎn)商來說是一個(gè)很好的做法。警報(bào)、超出限制反應(yīng)應(yīng)該基于系統(tǒng)的實(shí)際能力。超出限制的警報(bào)是基于正常的操作經(jīng)驗(yàn)，用于在達(dá)到反應(yīng)限制點(diǎn)前啟動(dòng)整改措施，被定義為產(chǎn)品接受標(biāo)準(zhǔn)建立的工藝條件。限制反應(yīng)系統(tǒng)必須作為批記錄的一部分，因?yàn)樗麄兇砹蓑?yàn)證參數(shù)的偏差。圖表2-1產(chǎn)出水的關(guān)鍵參數(shù)值

超出限制反應(yīng) 警戒限制 警戒限制 超出限制反應(yīng)

設(shè)計(jì)范圍

正常的操作范圍

允許的操作范圍

注意：這些是總體的指導(dǎo)方針

第三章，水系統(tǒng)選擇項(xiàng)目和系統(tǒng)的計(jì)劃

３.１概要

本章概述了基本的水系統(tǒng)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，本章和接下來幾章旨在于使制藥水理解更好，還有它是怎么使用的和怎樣供應(yīng)的。本章的主要目的是為用戶提供方法來：

１）評估用于產(chǎn)品生產(chǎn)的水質(zhì)選擇項(xiàng)目

２）評估可用于提供水的基本系統(tǒng)配置

單位操作設(shè)計(jì)、維護(hù)、成本因素的詳細(xì)信息下面幾章會(huì)講到。

本章還概述了制藥水系統(tǒng)的計(jì)劃的所要努力做的事。這個(gè)計(jì)劃的開始是根據(jù)產(chǎn)品的要求、工藝操作和最后用途來選擇水的質(zhì)量。本章有一個(gè)決策圖表概念來幫助選擇用于生產(chǎn)、清洗和維持的藥典水和非藥典水。這個(gè)計(jì)劃為用者提供步驟來指導(dǎo)使用點(diǎn)、系統(tǒng)分析和水系統(tǒng)分配戰(zhàn)略。最后，評估要點(diǎn)可以供用于主要系統(tǒng)配置選擇。

3.2 水質(zhì)的選擇

用于藥品生產(chǎn)的水的質(zhì)量的要求和產(chǎn)品開發(fā)是被產(chǎn)品特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品用途決定的。為了幫助水選擇程序，USP公論定下了幾乎用于所有制藥應(yīng)用的幾類普通的制藥用水的最低要求。然而，生產(chǎn)者也有機(jī)會(huì)決定水質(zhì)要求，和USP中的水不同，他們可以根據(jù)特定產(chǎn)品的特點(diǎn)和工藝操作來決定水質(zhì)要求。如果采用這個(gè)選擇，產(chǎn)品生產(chǎn)商有責(zé)任保證用于生產(chǎn)產(chǎn)品的水是適合的，可以生產(chǎn)出安全的產(chǎn)品。

盡管水質(zhì)要求是每個(gè)產(chǎn)品要求的水質(zhì)都不是一樣的，只依靠生產(chǎn)一種產(chǎn)品的水來滿足任何情況的生產(chǎn)是不現(xiàn)實(shí)的。生產(chǎn)操作一般說來是生產(chǎn)和輸送少數(shù)幾種，或可能只有一種質(zhì)量的水。因此，產(chǎn)品生產(chǎn)需要把相似質(zhì)量的水質(zhì)進(jìn)行一般的歸類。USP中定義的是最普遍的分類。

生產(chǎn)商一致認(rèn)為在許多，在許多如果不是在大多數(shù)情況下，USP中分類的水的質(zhì)量要求對生產(chǎn)安全的產(chǎn)品來說是足夠的。更加嚴(yán)格的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)可能只適用于某些產(chǎn)品和工藝。其他的適當(dāng)?shù)囊尚?。一般來說，越嚴(yán)格的要求可能是用于大量的濃縮步驟或產(chǎn)品含有大量的水的大劑量的生產(chǎn)。同樣，有可靠的消毒和純化去掉雜質(zhì)的工藝在某些情況下可能不需要像USP中那么嚴(yán)格的水質(zhì)要求。其它的工藝特點(diǎn)也有可能影響水質(zhì)要求。

在生產(chǎn)操作中只使用一種質(zhì)量的水時(shí)，水系統(tǒng)必須設(shè)計(jì)達(dá)到需求量最大的要求最嚴(yán)格的產(chǎn)品或工藝。如果有多于一種質(zhì)量的水，產(chǎn)品和工藝就會(huì)被分類，使用用最合適的水系統(tǒng)輸入的水。生產(chǎn)的水的種類的數(shù)量通常是消耗的水的數(shù)量和水質(zhì)不同的作用。生產(chǎn)和輸送多種級別的水對于大量的消耗各種水的系統(tǒng)是劃算的，然而消耗各種水都很少的話通常只產(chǎn)出一種質(zhì)量的水。

三種主要制藥用水是：

飲用水：達(dá)到EPA國內(nèi)主要飲用水法規(guī)。圖表3-1飲用水包括在適合的非藥典類別中。

藥典水：達(dá)到USP公論中特定種類的水的藥典質(zhì)量要求（也就是，USP純化水，USP注射用水）

“適合的”非藥典工藝水：達(dá)到飲用水的要求，但是需要另外的處理以達(dá)到工藝要求。它可能，也可能不能，含有控制微生物增長的添加物和不用達(dá)到USP水的全部藥典要求。在本指南中我們稱用于用于生產(chǎn)最后/主要工藝步驟的非藥典工藝用水為反滲透水，消電離水等

非藥典水不一定比藥典水的要求要松或是生產(chǎn)/達(dá)標(biāo)成本要低的水。它能夠使生產(chǎn)商建立起適合特定產(chǎn)品或工藝的產(chǎn)品特定質(zhì)量和/或檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

一般說來，越高純度的水比低純度的水更貴些。然而，每個(gè)操作的要求是不同的。例如，一個(gè)廠有生產(chǎn)注射用水的過多的能力可能會(huì)也會(huì)用于需要其它級別水的生產(chǎn)中，盡管不必要。在這個(gè)例子中，規(guī)定水質(zhì)要求的文件應(yīng)該說明產(chǎn)品水質(zhì)要求和為什么改用注射用水。

圖表3-1提供了一個(gè)圖表的框架結(jié)構(gòu)，生產(chǎn)商可以根據(jù)此表展示藥品生產(chǎn)工藝用水的質(zhì)量要求。此圖表應(yīng)該有文件補(bǔ)充，文件中應(yīng)說明為什么選擇這種水質(zhì)和質(zhì)量保證部門的意見和支持。選擇必須基于產(chǎn)品和工藝的特別質(zhì)量要求。最后，為了安全和可靠的產(chǎn)品的生產(chǎn)，任何工藝用水必須達(dá)到或超過生產(chǎn)商規(guī)定的質(zhì)量要求。

圖表3-1提供一個(gè)特定產(chǎn)品、工藝和領(lǐng)域的必要理由支持的對于生產(chǎn)商水質(zhì)要求的總體概括。由于它的要含概的類別很多，提供一個(gè)一般的決策圖表是不可能的。

圖表3-1制藥水質(zhì)量決策圖表

注意：藥品申請中做出的承諾高于這個(gè)決策圖表的建議

注意：1）經(jīng)過檢驗(yàn)程序規(guī)定，有些分析方法需要USP藥典用水。質(zhì)量應(yīng)當(dāng)達(dá)到分析方法的要求。

２）履行現(xiàn)行GMP和非現(xiàn)行GMP操作的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)遵循現(xiàn)行GMP要求。

３）非藥典水可能比藥典水更加純凈。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量是基于產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。非藥典水至少必須達(dá)到EPA（或類似的EU或日本標(biāo)準(zhǔn)）飲用水要求的微生物含量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

４）最后沖洗的水的質(zhì)量是由產(chǎn)品類型和接下來的工藝步驟決定的。接觸產(chǎn)品的表面接下來要消毒，用適合的非藥典水進(jìn)行最后清洗是可以接受的。這種做法可能需要對在接下來的消毒步驟中有更加嚴(yán)格的確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。

５）產(chǎn)品在下游被純化。

６）更加嚴(yán)格的內(nèi)毒素質(zhì)量要求（例如注射用水質(zhì)量）應(yīng)當(dāng)是用于無菌注射級別的原料藥的最后純化步驟的用水。

圖表1-1提供大多數(shù)和產(chǎn)品有接觸的水應(yīng)用的“基準(zhǔn)”要求。產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品的用途促進(jìn)著藥品生產(chǎn)的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品開發(fā)。特定產(chǎn)品和工藝特性要求或多或少比表示出來的標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格些是合理的。上面的圖表可以給工程師一些關(guān)于制藥水質(zhì)選擇的總體上的指導(dǎo)。應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量保證部門的專家更深入的咨詢關(guān)于這個(gè)關(guān)鍵的制藥水選擇的建議。

一旦基于用途的水質(zhì)量的要求定下來了，表格便會(huì)識別出各種類型的制藥行業(yè)制藥用水的一般的設(shè)計(jì)選擇。整個(gè)行業(yè)的組成部分的順序和實(shí)際安裝的設(shè)備有很大的不同。評估這些選擇的基本標(biāo)準(zhǔn)有：

有對水標(biāo)準(zhǔn)的適合的規(guī)范（就是它必須適用于工藝和產(chǎn)品）

生產(chǎn)的水在成分和質(zhì)量上穩(wěn)定統(tǒng)一

監(jiān)控主要的性能指標(biāo)以保證達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)

表3-1典型的制藥工藝用水類型

兩級反滲透水

DI水

反滲透/DI水

反滲透/EDI水

反滲透/DI/超濾水

超濾水

蒸餾水

3.2.1成本

確定制藥/藥療設(shè)備水生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)成本很復(fù)雜。成本是可以預(yù)算的， 但是由于操作的范圍、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、實(shí)際使用等會(huì)使成本有變動(dòng)。制藥用水的所有操作成本是進(jìn)水的成本和預(yù)處理的成本（例如；介質(zhì)過濾、碳過濾、軟化和化學(xué)添加）和最終處理（例如：主要去離子和磨光）之和。

其他重要的成本應(yīng)當(dāng)預(yù)先驗(yàn)證，一直進(jìn)行質(zhì)量保證和質(zhì)量檢查，還有廢物處理和排污水。另外，受法規(guī)限制的企業(yè)必須考慮不符合規(guī)范和水系統(tǒng)故障的風(fēng)險(xiǎn)（成本）。地方進(jìn)水是1到3美元每千加侖，美國之外的價(jià)格有更大的變數(shù)。輸入（地表或地下）水的質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)、相關(guān)聯(lián)的資金成本和產(chǎn)品用水標(biāo)準(zhǔn)可以用來決定整個(gè)制藥水系統(tǒng)的純現(xiàn)價(jià)。選擇的制藥水系統(tǒng)選項(xiàng)一般是基于進(jìn)水溶解的總固體和硬度、有機(jī)物和膠質(zhì)含量，還有預(yù)計(jì)的水系統(tǒng)設(shè)施成本（酸度、腐蝕性、鹽度、功率和水源）。還應(yīng)該考慮維護(hù)要求和可利用的資源。

盡管生產(chǎn)藥典水（USP純化水）或非藥典制藥工藝用水的水處理系統(tǒng)的系統(tǒng)操作成本有很大的不同，每個(gè)這樣不同種類工藝的水的純現(xiàn)價(jià)是很相似的。唯一的例外是DI工藝的水是用不可再生混床瓶系統(tǒng)，典型的離線再生。然而，基于膜技術(shù)的系統(tǒng)也能夠生產(chǎn)出制藥用水最低的純現(xiàn)價(jià)。純現(xiàn)價(jià)分析經(jīng)常是基于水系統(tǒng)資金成本和五年系統(tǒng)操作成本。五年的時(shí)間對于使操作成本成為一個(gè)重要的因素來說是足夠長的，但是對于操作成本回報(bào)相對于資金支出增加的合理性分析來說很短。

成本節(jié)約的機(jī)會(huì)不僅僅在水的質(zhì)量和生產(chǎn)方法上可以找出，還可以在其它方面找出。預(yù)處理和處理后的廢水經(jīng)常用于各式各樣的用途比如草坪灌溉、加濕、鍋爐用水等等。本指南的每一章也基于設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)對成本節(jié)約提出建議和對獨(dú)立的操作和系統(tǒng)提供成本節(jié)約方法。

３.３　系統(tǒng)計(jì)劃

高純度水和蒸汽是用的最廣泛的，也經(jīng)常是制藥設(shè)施中最貴的原材料或設(shè)備。蒸汽或水系統(tǒng)大小和選擇不合適的話，如果是小了會(huì)限制或甚至?xí)Ｖ股a(chǎn)；或如果是大了回?fù)p害再生質(zhì)量和增加資金成本。然而，系統(tǒng)大小不是設(shè)計(jì)的剛開始要考慮的問題。水質(zhì)要求和用途的適當(dāng)定義能節(jié)約構(gòu)建和操作成本。

圖表３－２表示出設(shè)計(jì)者在計(jì)劃一個(gè)制藥水系統(tǒng)所面對的系統(tǒng)分界、限制和約束問題的一個(gè)圖解表示法。開始的系統(tǒng)計(jì)劃顯示了主要的分界建立起設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)。這些主要的系統(tǒng)分界是水質(zhì)量、使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。

在計(jì)劃的開始，需要建立每個(gè)分界的限制。環(huán)繞每個(gè)分界箭頭代表限制，這些限制建立起更加具體的操作戰(zhàn)略和范圍。當(dāng)將記錄這些限制時(shí)，設(shè)計(jì)者應(yīng)該經(jīng)常指示可以接受的范圍，而不是一個(gè)特定的值或位置。這些使最終計(jì)劃和詳細(xì)設(shè)計(jì)決策可以更靈活些。

特定限制的現(xiàn)實(shí)性有時(shí)會(huì)促使形成特定的戰(zhàn)略。只要決策導(dǎo)致的結(jié)果是在系統(tǒng)分界線以內(nèi)的，這是完全可以接受的。例如一個(gè)設(shè)備使用點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)是需要有微生物控制的非藥典用水，然而這個(gè)設(shè)備附近碰巧是過大的注射水系統(tǒng)，因此設(shè)計(jì)者決定為用水點(diǎn)提供注射用水。在例子中，形容水質(zhì)的文件應(yīng)該注明產(chǎn)品需要的水質(zhì)和為什么改用注射用水。

這個(gè)部分的主要要強(qiáng)調(diào)的是概述一個(gè)計(jì)劃制藥水系統(tǒng)方法，圖表3-2概述了一個(gè)以選擇水質(zhì)為開始的計(jì)劃方法，提供它們自己的約束和限制。然后建立起使用點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，接著開始系統(tǒng)計(jì)劃的實(shí)踐。這些連續(xù)的步驟經(jīng)常作為設(shè)計(jì)工藝反復(fù)的信息重復(fù)的進(jìn)行，然后確定關(guān)于整個(gè)系統(tǒng)界限的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)。

圖表３－２制藥水系統(tǒng)計(jì)劃

３.３.１建立水質(zhì)量系統(tǒng)

評估水系統(tǒng)的第一步是選擇特定產(chǎn)品和工藝操作所要求的水質(zhì)。選擇主要是基于用水產(chǎn)品的劑量和形式、微生物和化學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)。選擇必須考慮對質(zhì)量控制、安裝操作成本、維護(hù)和實(shí)用性有影響潛在的因素。

見３－２部分通過制定決策圖表建立可能的水質(zhì)量要求。對每個(gè)用水點(diǎn)指定的水質(zhì)時(shí)做記錄，指出每個(gè)決定的基礎(chǔ)是什么。從支持文件中找出簡單的注解，這對接下來階段上的的計(jì)劃工藝有用。系統(tǒng)設(shè)計(jì)約束可能會(huì)提供挑戰(zhàn)水質(zhì)量或其他標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)機(jī)，特別是當(dāng)能被證明這些改變不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)控制時(shí)。

３.３.２描述用水點(diǎn)

一旦開始階段上的選擇水質(zhì)建立起來了，就應(yīng)該建立起每個(gè)用水點(diǎn)的操作標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)該建立起概括系統(tǒng)設(shè)計(jì)需要的主要標(biāo)準(zhǔn)的矩陣。每個(gè)用水點(diǎn)應(yīng)該注解從水輸送系統(tǒng)進(jìn)入每個(gè)操作和每個(gè)工藝點(diǎn)合適的壓力值、流量和水溫范圍。建立起一個(gè)范圍，而不是一個(gè)固定的值，通過為最后設(shè)計(jì)的更加靈活提供可能性的方法來增加系統(tǒng)優(yōu)化的可能性。

這些數(shù)據(jù)可以用多種方法來組織。但是一個(gè)制作的很好的電子數(shù)據(jù)表能將計(jì)劃工藝簡單化，為將來的詳細(xì)的設(shè)計(jì)活動(dòng)提供清晰的決策過程。表３－１展示了一個(gè)描述用水點(diǎn)水流動(dòng)和系統(tǒng)的需求的電子數(shù)據(jù)表。流速主要是用于選擇管道大小，而每天使用量決定了儲藏和生產(chǎn)的選擇。假設(shè)不是所有的任務(wù)都在同一天或是同時(shí)產(chǎn)生，.多樣性因素是得出預(yù)期用量的一種方法。這個(gè)表格顯示實(shí)地清洗（CIP）系統(tǒng)和停止清洗系統(tǒng)很有可能同天使用，但絕不會(huì)同時(shí)使用。因此，在設(shè)計(jì)流速柱中顯示，只有高的流速是和循環(huán)線大小相關(guān)。需求流速是最后用于分支線排列大小。

表格3-2使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)

設(shè)備名稱 流速 每天用量 意見

需求 多樣性 設(shè)計(jì) 需求 多樣性 設(shè)計(jì)

（LPM） 因素 （LPM） （LPD） 因素 （LPD）

CIP清洗周期 40.0 1 40.0 1200 1 1200 假設(shè)四步中的再循環(huán)周期為23分鐘

停止清洗 20.0 0 0.0 460 1 460 假設(shè)每天一個(gè)清潔周期，每次清洗100升，每周期3次清洗

一旦位置和質(zhì)量確定下來了，各種數(shù)據(jù)就可以在需求分析柱狀圖中畫出來了。這些可以借助電腦做，用仿真軟件或大一點(diǎn)的系統(tǒng)用電子數(shù)據(jù)表軟件，或是對小點(diǎn)的系統(tǒng)可以手工畫。這時(shí)基本的流動(dòng)工藝圖表也可以提供水質(zhì)、地點(diǎn)和用水點(diǎn)的數(shù)據(jù)的很好的圖示。

3.3.3建立系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)

柱狀圖分析有利于確定整個(gè)系統(tǒng)最高需求、平均需求、以及最高需求時(shí)間段和它們的流動(dòng)率之間的關(guān)系。下面的圖表3-4顯示了用圖表3-3的24小時(shí)需求概圖來展示假設(shè)的儲存罐概圖。

沒有最小水位的“RULE-of-thumb”，或者是最優(yōu)水量的去開啟Ａ?。螅簦椋欤?。然而，這些圖可以幫助想象的各種情況來模擬故障恢復(fù)時(shí)間、未來的增加或減少能力，有助于分析使設(shè)計(jì)一個(gè)合適的大小的水生產(chǎn)、儲存和輸送系統(tǒng)成為可能的其它因素。

系統(tǒng)計(jì)劃和分析也反映影響設(shè)計(jì)、導(dǎo)致設(shè)計(jì)者重新評估前面討論的主要的分界線的其它的限制因素。這些限制可能包括項(xiàng)目如：

系統(tǒng)必須在任何時(shí)間都可以使用嗎？

停工的約束是什么？

設(shè)備／人員能恰當(dāng)?shù)奶幚砘瘜W(xué)品？有沒有許可證？

生產(chǎn)是成批還是連續(xù)的？

產(chǎn)品是否是專門的或是有多種產(chǎn)品組的？

處理過的產(chǎn)品的競爭的情況如何？

有多少可用于消毒的時(shí)間？多余的產(chǎn)品有沒有允許的足夠的時(shí)間來滅菌？

圖表３－４儲存罐水位圖

３.３.４審核水質(zhì)量

當(dāng)所有的使用點(diǎn)都定下了水溫范圍和水的需求量，水質(zhì)就被重新審核。使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)的一次徹底的審核一般來說顯示了可以接受的水輸送條件的大的范圍。由于操作多種水系統(tǒng)來提供最終產(chǎn)品需要的達(dá)到嚴(yán)格條件的水的一般說來是不實(shí)際的，必須做折衷。這些折衷包括提供比需求的水質(zhì)更高的水質(zhì)來簡化水處理或輸送系統(tǒng)，或規(guī)定控制一個(gè)用水點(diǎn)水消耗的來限制水需求達(dá)到最高。不管做什么折衷，水必須在界限之內(nèi)輸送。

３.４系統(tǒng)設(shè)計(jì)

一旦建立起支持區(qū)域，支持要求、將來增長、或增長能力，就可以開始系統(tǒng)的詳細(xì)設(shè)計(jì)了。工藝需求決定分配系統(tǒng)上的所有使用點(diǎn)（ＰＯＵ）。使用點(diǎn)的位置決定了決定了怎樣分布系統(tǒng)（例如，中心存儲，多種循環(huán)／分支，等等）。一個(gè)或幾個(gè)使用點(diǎn)可能需要不同于其余使用點(diǎn)的不同的品質(zhì)或其它的特性。在這種情況下可以考慮水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的兩種選擇，比如用一個(gè)室溫或冷水分配對熱水系統(tǒng)。必須考慮設(shè)備每幾個(gè)小時(shí)輪流一次，因?yàn)橛锌赡懿荒苓M(jìn)行對冷系統(tǒng)常規(guī)的熱消毒，例如：

在開始計(jì)劃階段上確認(rèn)的界線、限制和約束應(yīng)該馬上綜合進(jìn)設(shè)計(jì)方法中。進(jìn)一步的考慮可能包括支持系統(tǒng)的物理區(qū)域，一個(gè)生產(chǎn)區(qū)域，一個(gè)廠房，在一個(gè)地方上的多種廠房。這些決定了系統(tǒng)的規(guī)模大小和它是否是由多用水罐、或多種循環(huán)儲存和分流系統(tǒng)組成。例如。中心系統(tǒng)在啟動(dòng)資金方面要高些，但是在操作和維護(hù)要低些和可能每個(gè)單元基礎(chǔ)上的整體成本都要低些。資金更高主要是由于產(chǎn)量、儲存和分配設(shè)備或系統(tǒng)更大了。另外一個(gè)選擇，產(chǎn)出多種的類型產(chǎn)品的系統(tǒng)可能每個(gè)小系統(tǒng)需要的啟動(dòng)資金少，但是總產(chǎn)量一致時(shí)操作和維護(hù)的成本要高些。

所有系統(tǒng)有一個(gè)固定的產(chǎn)量，最終都會(huì)有故障。因此，如果如果一個(gè)設(shè)備不能完成計(jì)劃，就要解決停機(jī)時(shí)間的生產(chǎn)問題。要考慮關(guān)鍵組成部分（比如一個(gè)ｓｔｉｌｌ或去離子設(shè)備）要有后備設(shè)備。后備設(shè)備可以用于ｌｅａｄ－ｌａｇ類型的操作和／或滿足特定的持續(xù)時(shí)間段的最高需求。

接下來幾章將更詳細(xì)的說明生產(chǎn)制藥級別的水所需要的各種單元操作的辦法。決議的作出是以基本原理作為的基礎(chǔ)，將質(zhì)量、成本、性能、維護(hù)、可靠性詳細(xì)的討論。

４.參數(shù)的選擇

４.１概要

預(yù)處理是在最后水處理步驟前面的所有的工藝步驟或單元操作。預(yù)處理是修改進(jìn)水質(zhì)，使最后處理步驟的進(jìn)水的質(zhì)量達(dá)到要求的一系列的單個(gè)操作。最后的處理步驟可能是反滲透、超濾、多種或混床去離子或蒸餾處理步驟。這些處理步驟在第五章和第六章將被討論。

反滲透是獨(dú)一無二的因?yàn)樗部梢允穷A(yù)處理步驟，另外還是最后處理步驟。反滲透應(yīng)用于預(yù)處理在本章討論了，本指南的附錄中也可以找得到，但是反滲透在第五和第六章是作為技術(shù)來討論的。

本章的開始部分討論預(yù)處理設(shè)計(jì)的工藝設(shè)計(jì)（規(guī)劃問題），包括輸入的水質(zhì)和預(yù)處理產(chǎn)出的水質(zhì)。本章然后將討論處理四種雜質(zhì)的單元選項(xiàng)：

污垢控制—去掉渾濁和微粒

結(jié)垢控制—去掉硬度和鐵

去掉有機(jī)物和微生物雜質(zhì)

去掉微生物控制劑

預(yù)處理選項(xiàng)總結(jié)在本章最后圖表４－１中

本章的最后部分討論了陰離子的組成／ＰＨ值濃度、組成物質(zhì)和預(yù)處理系統(tǒng)的控制的重要性。

討論是基于本指南附錄中可以找的到的技術(shù)的描述。

４.２參數(shù)的工藝設(shè)計(jì)

預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計(jì)是單個(gè)操作的規(guī)范或是處理進(jìn)水的工藝步驟。一般的信息包括流速、溫度、壓力和所有水流的成分。特定單個(gè)操作或工藝步驟的設(shè)備的詳細(xì)機(jī)械設(shè)計(jì)超出了本指南范圍。

預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計(jì)（規(guī)劃問題）可能包括：

２）最后處理工藝需要的水的量和質(zhì)

３）用于制藥工藝的水的溫度限制和控制微生物的方法

４）選擇最后處理的工藝選項(xiàng)，因?yàn)檫@決定了預(yù)處理需要產(chǎn)出的水質(zhì)

５）進(jìn)水的質(zhì)量是也就是輸入預(yù)處理系統(tǒng)（水質(zhì)一年以上驗(yàn)證一次）

６）進(jìn)水的質(zhì)量和需要產(chǎn)出的水的質(zhì)量的區(qū)別。區(qū)別決定了預(yù)處理系統(tǒng)必須去掉的雜質(zhì)。區(qū)別是取決于物質(zhì)平衡的表現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)注意雜質(zhì)和微量元素。

７）滿足去掉雜質(zhì)需要的預(yù)處理選項(xiàng)應(yīng)考慮的其他因素如勞動(dòng)力能力、經(jīng)濟(jì)、廢物處理、環(huán)境考慮、驗(yàn)證和可得到的空間和設(shè)施

除了定義去掉雜質(zhì)的選項(xiàng)之外，控制微生物的方法是預(yù)處理系統(tǒng)工藝設(shè)計(jì)的完整的部分。需要考慮的事項(xiàng)包括：

１）如果接受預(yù)處理的飲用質(zhì)量的水是來自于美國的自治州，它通常含有氯、氯胺作為微生物控制劑。在歐洲，臭氧是更加普遍的微生物控制劑。控制劑的濃度應(yīng)該足夠保護(hù)預(yù)處理的開始幾步。

２）如果微生物控制劑的量是不足夠的，就會(huì)另外加微生物控制劑或是預(yù)備在預(yù)處理系統(tǒng)的設(shè)備中定期消毒。很有可能水不是來自于自制州。應(yīng)保證增加對進(jìn)水的監(jiān)控和開始的步驟。

３）在預(yù)處理工藝的某個(gè)階段，在進(jìn)入最后處理階段前微生物控制劑必須被去掉。這時(shí)，去掉了之后需要選擇持續(xù)的或是周期性的消毒的處理步驟。

美國藥典要求藥典水不能含有添加物質(zhì)，去掉“純化水”或“注射用水”的化學(xué)添加物。然而，在預(yù)處理階段化學(xué)添加劑是不被禁止的，在預(yù)處理階段經(jīng)常要添加物質(zhì)，接著就會(huì)在預(yù)處理階段或最后處理階段去掉。有些例子是：

氯（控制微生物增長，在接下來的預(yù)處理階段被去掉）

鈉離子（在軟化劑中與多化合價(jià)的離子進(jìn)行交換，在去除離子階段去掉）

酸（脫氣過程中去掉二氧化碳、相反離子、在接下來離子去除階段去掉）

亞硫酸鹽（把氯變?yōu)槁然锘蚵劝?，變?yōu)榘泛吐劝吠瑫r(shí)形成硫酸鹽，后來被軟化和離子去除工藝去除）

螯合劑（防止在最后處理中擴(kuò)大，被最后處理的反滲透法去除）

ＰＨ值控制劑（在離子去除階段去除）

如果添加物導(dǎo)致微生物增長的加快和內(nèi)毒素的增長，它就是一個(gè)問題

最后需要考慮的是投資、預(yù)處理操作經(jīng)濟(jì)、最終處理階段的性能和成本之間的關(guān)系。下面是基本的事實(shí)

如果沒有可靠的預(yù)處理系統(tǒng)的的操作，長遠(yuǎn)的說來最終處理系統(tǒng)的操作不會(huì)穩(wěn)定可靠。

預(yù)處理操作的不足（微粒、硬性物質(zhì)、氯的流入）可能不會(huì)馬上影響最后處理的水質(zhì)，但是在長期的維護(hù)、操作可靠性、還有可能是水質(zhì)上會(huì)反映出來。

預(yù)處理生產(chǎn)性能上的投資在最終處理維護(hù)成本上得到幾倍的回報(bào)。

制藥水系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能制造達(dá)到最終產(chǎn)品制藥水級別的標(biāo)準(zhǔn)的水。系統(tǒng)應(yīng)該被設(shè)計(jì)成能控制引入水質(zhì)的雜質(zhì)含量高峰或季節(jié)性雜質(zhì)含量的改變。預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)能處理對最后處理有害的雜質(zhì)含量高峰。

預(yù)處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)工藝沒有唯一的正確答案。預(yù)處理系統(tǒng)工藝設(shè)計(jì)是一系列的選擇和選項(xiàng)，每一個(gè)都有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。

4.3輸入預(yù)處理系統(tǒng)的水的質(zhì)量：檢驗(yàn)和文件

藥典制藥水系統(tǒng)需要用符合“飲用水”標(biāo)準(zhǔn)的水。

大多數(shù)制藥生產(chǎn)商用本地供應(yīng)的水。這種水